Ephesus là một trung tâm quan trọng đối với Kitô giáo thời sơ khai từ những năm 50 sau Công nguyên. Từ năm 52-54 sau Công nguyên, sứ đồ Phaolô đã sống ở Ephesus, làm việc với các giáo đoàn và dường như đã tổ chức hoạt động truyền giáo vào sâu vùng nội địa[46]. Ông bị lôi kéo vào một vụ tranh cãi với các nghệ nhân, những người có sinh kế phụ thuộc vào việc bán các tượng nữ thần Artemis trong Đền Artemis (sách Công vụ Tông đồ 19:23-41). Giữa năm 53 và năm 57 sau Công nguyên, ông đã viết Thư thứ nhất gửi tín hữu Côrintô từ Ephesus (có thể từ "tháp Phaolô" gần bến cảng, nơi ông bị giam cầm trong một thời gian ngắn). Sau đó Phaolô đã viết Thư gửi tín hữu Êphêsô trong khi ông bị cầm tù ở Rome (khoảng năm 62 sau Công nguyên).

Tỉnh châu Á của La Mã (tức vùng Tiểu Á) có liên quan với thánh Gioan, Tông đồ Thánh sử[47] - một trong những tông đồ trưởng - và Phúc âm thánh Gioan có thể đã được viết ở Ephesus[48]. Ephesus là một trong "bảy giáo hội châu Á"[49] được đề cập tới trong Sách Khải Huyền (Khải Huyền 2.: 1-7), Giáo hội Ephesus được cho là khá mạnh.

Một truyền thuyết, lần đầu tiên được đề cập bởi Epiphanius của Salamis[50] trong thế kỷ thứ 4 sau Công nguyên, cho rằng Đức Maria có thể đã sống những năm cuối đời ở Ephesus. Truyền thuyết bắt nguồn từ luận cứ về việc thánh Gioan Tông đồ có mặt ở thành phố này, và những lời trăn trối của chúa Giêsu khi bị đóng đinh trên thập giá đã gửi gấm Mẹ Maria cho Gioan chăm sóc sau khi Ngài qua đời. Tuy nhiên, Epiphanius đã tinh ý chỉ ra rằng, trong Kinh Thánh nói Gioan Tông đồ đã di chuyển sang châu Á, nhưng đã không nói rằng Đức Maria đi cùng Gioan. Sau đó, ông nói rằng Đức Maria được chôn cất tại Jerusalem[51] Từ thế kỷ thứ 19 - theo truyền thuyết Công gìáo dựa trên những thị kiến của nữ tu sĩ Anne Catherine Emmerich – thì ở khu vực gần Ephesus cách thị trấn Selçuk khoảng 7 km, có một ngôi nhà bằng đá bị hư hỏng được cho là ngôi nhà mà thánh Gioan Tông đồ đã xây cho Đức Maria cư ngụ những năm cuối đời gọi là Nhà Đức Trinh nữ Maria. Ngôi nhà này là nơi thường được các tín hữu Công giáo tới hành hương, và đã từng được 3 vị giáo hoàng tới thăm trong những năm gần đây.

Nhà thờ Đức Bà gần bến cảng Ephesus từng là nơi diễn ra Công đồng Êphêsô trong năm 431, mà kết quả là việc lên án Nestorius[52]. Một "Công đồng Êphêsô thứ hai" được tổ chức năm 449, nhưng các kết luận gây tranh cãi của Công đồng này không bao giờ được Giáo hội Công giáo chấp thuận. Công đồng này đã bị những người chống đối gọi là Công đồng Êphêsô kẻ cướp.